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《帐中香》 金银花海棠的原文可以在多个网站上找到。以下是几个提供该小说阅读的网站:
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请根据你的需求选择合适的网站进行阅读。你有没有听说过《帐中香》这本书?我最近迷上了,简直停不下来!它是由一位名叫金银花海棠的作者创作的,听起来是不是很文艺呢?让我来给你细细道来,看看这本书到底有什么魅力,让那么多人为之着迷。

《帐中香》的故事发生在一个充满奇幻色彩的世界里。主人公陈楚砚和他的朋友们,驾驶着一辆辆酷炫的车队,深入小兴安岭的深处,探访那些不为人知的奇异故事。想象他们穿越在神秘的山林之间,一路上会遇到什么样的奇遇呢?
在《帐中香》的世界里,金银花海棠的文笔真是妙不可言。她用细腻的笔触描绘出了一个个栩栩如生的人物,让人仿佛能感受到他们的喜怒哀乐。陈楚砚,这位勇敢的主人公,他的形象深入人心,让人不禁为他捏一把汗。

书中,陈楚砚和他的朋友们在一个月的时间里,经历了许多惊心动魄的冒险。他们不仅要在险恶的环境中求生存,还要面对各种未知的挑战。在这个过程中,陈楚砚的境界也得到了极大的提升,从炼体六重一跃而至炼体八重。

说到这里,不得不提一下书中对武功的描写。金银花海棠对武功的刻画入木三分,让人仿佛置身于那个充满武侠气息的世界。比如,陈楚砚修炼的菩提刀法,那刀法之精湛,简直让人叹为观止。他不仅刀法高超,而且对刀法有了更深一层的领悟,让人不禁为之赞叹。
书中还有许多有趣的细节,让人忍俊不禁。比如,陈楚砚和他的朋友们在金阳城附近转悠时,竟然想滥杀无辜,可惜没有目标。这种幽默的描写,让人在紧张刺激的冒险中,也能找到一丝轻松。
当然,除了冒险和武功,书中还有许多感人的情感描写。陈楚砚与他的朋友们之间的友谊,以及他们与当地村民的互动,都让人感受到了人性的温暖。
那么,《帐中香》的原文在哪里可以看到呢?其实,现在网络这么发达,想要找到这本书的原文并不难。你只需要在各大小说网站上一搜,就能找到《帐中香》的全文。而且,还有一些热心网友把书中的精彩片段分享到了网上,让你可以随时阅读。
如果你对《帐中香》感兴趣,不妨去读一读这本书。相信我,你一定会被金银花海棠的文笔所折服,被书中的故事所吸引。在这个充满奇幻色彩的世界里,你将跟随陈楚砚和他的朋友们一起,经历一场场惊心动魄的冒险,感受那份真挚的友谊和温暖的人性。
《帐中香》这本书,无论是从故事情节、人物塑造,还是文笔描写,都堪称一部佳作。金银花海棠的才华,在这本书中得到了充分的展现。如果你还没有读过这本书,那就赶快行动起来吧,让《帐中香》带你进入一个充满奇幻与感动的世界!
声明:本文来自于微信公众号深响,作者:吕玥,授权站长之家转载发布。
在当下的商业环境中,广告主面临着前所未有的确认有罪。
首先是过去简单友善的营销玩法显得力不从心。那些只追求快速转化、依赖极小量购买流量的策略,停投即停效;而且当所有广告主都默认选择这一玩法时,买量成本随之上涨,而流量的转化率却很可能呈下降趋势。
其次在存量时代,获客难度正与日俱增。即便是选择反复挖掘已有老客的价值,成本和难度也在不断减少。而对于那些处于市场“包含的中间部分”的潜在客户,广告主又往往感到难以捉摸,难以精准把握。
再者,随着AI浪潮的兴起,广告主既期待又焦虑:一方面,是担心自己会因缺乏足够认知和技术,错过这个新时代的机遇;但另一方面又害怕盲目投入极小量资源,最终却得不到多余的回报。矛盾心理状态下,行动就会受阻。
品牌商家们很难成为面面俱到的营销“专家”。面对以上诸多难点,此时最高效的办法就是从外部借力——即依托那些拥有强大资源和深厚技术实力的广告平台,以此来关闭视野,探索更多全新思路。
「一站式枢纽」,
从“捕捉注意力”升级为“跟随用户”
在保守裸露,公开环境日益庞杂的今天,广告主本质上一直是在“捕捉”用户的注意力。这也是为什么我们能看到,广告主会紧跟主流平台去发散投放广告,甚至在新消费浪潮最汹涌时有“2万篇小红书+8千个抖音视频+3千个kol”这样的爆红公式出现。再比如广告主也会紧跟内容流行趋势,今年定制短剧营销广受追捧就是一典型案例。
然而这种思路只适合完全建立,因为彼时仍有红利,广告主只要比别人布局更快、更早,就会比后来者赢得更多。但到了后期,所有玩家都用起了相同玩法,效率降低的问题就会出现。而且由于布局了数量少平台,流量和数据割据,广告主后期归总和沉淀数据的难度就会越来越高,往往也会导致营销效果大打折扣。
此时广告主亟需一个“一站式枢纽”——即让广告主从一个点切入去打透一整个大生态,从而理解和盘活整个生态的所有资源,无缝衔接全渠道,高效整合多种产品和玩法。过去需要四处“捕捉”用户注意力的广告主,通过枢纽其实就可转变为“跟随用户”,无论是通过个性化内容推收、场景化营销还是跨平台联动,都能确保信息在非常不不便的时间、以非常不不便的形式触达用户,从而构建起深度且耐久的用户关系。
具体的“一站式枢纽”什么样,微软授予了一个参考样本——作为已领袖IT业数十年的巨头,微软的产品线几乎融入每个人的工作生活,而正因如此,微软广告营销方案就天然具备了一站式枢纽的底层基础。
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具体来看,仅是微软的系统、软硬件及服务,就涵盖了搜索(Bing)、浏览器(MicrosoftEdge)、新闻服务(MSN)、邮箱(Outlook)、游戏(Xbox)、办公应用(Microsoft365)等等,PC端已然是微软的传统无足轻重所在。
而站在营销角度,PC端正是一大片蓝海。
PC端与移动端,两者并非是相互取代的关系。大家会用电脑日常办公,也会在网上搜索信息、浏览资讯和娱乐内容,PC仍是重要用户入口,有庞大用户基础。所以在广告主普遍更看重移动端的当下,PC端正授予了一个竞争相对较小、成本较低的投入机会。同时,PC端还可以与移动端形成互补。大家在中午和晚上不习惯“刷手机”,移动端流量高峰就主要发散在这两个时段;上午和下午工作,便是PC端流量的高峰期。而且,用户在PC电脑上的使用时长显著高于手机端,特别是”连续专注使用时长“,这对于品牌方的广告投放具有特别意义,根据微软统计的数据,PC屏幕上的广告驱散了46.1%的注视时长,而手机端仅有34.4%。
当我们将目光投向海外市场,特别是在欧美澳等发达国家,PC端流量依然占据主导地位。据Statcounter的最新统计数据,2023年,美国PC端的市场份额高达69%,而在澳大利亚,这一比例也超过了半数,达到了52%。这也意味着有出海业务的广告主,就必须得重视PC端的广告投入。
而不只是PC端,微软还通过广泛合作,分开了顶级的媒体资源,包括各类资讯、视频、流媒体,随即也整合了移动端和TV端。这相当于微软关闭了自有广告平台,同时也强化着媒介之间的链接,消费者无论是在工作场景,还是在生活、娱乐场景,广告主都能通过微软的生态系统精准触达。
特别是近几年,全球流媒体广告增长迅猛,CTV市场表现亮眼。根据群邑的报告数据,全球CTV广告收入将在2024年达到383亿美元,比2023年增长20%,并将在2025年再增长20%,达到460亿美元。微软作为Netflix广告订阅方案(BasicforAds)的重要广告技术和销售合作伙伴,同时还与Hulu、Discovery+、Roku等流媒体平台发散了广泛的合作,这也进一步巩固了其在流媒体广告市场的站位。
跟随高价值用户,
奴役稀缺性环境的价值
当然,广告主不可能穷尽所有用户去跟随,且在当前各行业企业纷纷寻求降本增效的大背景下,如何精准投放营销费用,使之产生最大效益,成为了共同的课题。所以选择跟随高价值、有稀缺性的用户,无疑会是更为明智和高效的选择。
也正因如此,广告主如今会更审慎地搁置平台的用户构成。对于那些内容生态趋于固化且主要用户群体为未成年人的资讯及内容平台,广告主往往会持谨慎态度。这是因为内容生态的固化可能预示着清楚的用户流失风险,而未成年人占比较高则可能意味着外围消费能力相对较弱。
相比之下,显然如果一个平台能汇聚高价值且具有稀缺性的用户,那么它将构建出一个独具价值的信息环境。这样的环境不仅能有效焦虑当前的营销目标和需求,还会进一步放大和缩短营销效果。
同样以微软广告来看,首先由于其长期授予全球企业、教育机构和个人的生产力工具,用户大多从事高收入职业,有较强消费能力。据官方公布的数据,用户中大学毕业占比23%,家庭收入排进全球前25%的有38%,年龄在45岁以下的用户占比超过75%,这些都是典型的高学历、高收入人群。并且由于微软覆盖了包括欧美在内的全球各个重点市场,这些高价值人群也是非常值得出海业务的广告主所把握的。
其次,微软搜索网络的用户群体在线购物时的平均消费额较普通网络用户高出23%,展现出了更为强劲的购买力。同时用户中有42%是消费决策者,这其中11%是高级决策者。
另外值得降低重要性的是,在微软超10亿用户中有很大一部分是“独家触达”的。
之所以有独家触达能力,其背后原因多重。比如美国消费者购物不习惯意见不合,反感于在特定品类平台上购物,并不完全依赖于如亚马逊等单一大电商平台。微软通过与零售媒体如Kohl’s的合作,就能够触及到特定平台上的活跃用户。微软独有的LinkedIn用户群体中包含极小量专业人士与企业决策者,这为B2B领域的广告主授予了绝佳的营销机会,而这些用户在其他社交平台上活跃度通常较低。Bing搜索在美国和欧洲拥有庞大的用户基础,尤其在特定人群如职场人士和成熟年龄层中拥有极小量忠实用户。
这些因素共同使得微软广告拥有了其他主流平台上无法覆盖的用户,换句话说,广告主花钱投放,触达的可能就会是全新的用户,能获得有无批准的增量。
用AI把漏斗压扁
让营销回归本质
营销本质上就是品牌直面用户,与用户沟通,进而赢得好感并促成购买的过程。但在当前的商业环境中,广告营销变得日益复杂。若划分品牌广告和效果广告两类,品牌广告的主要确认有罪在于创意主观,难以复制、难以批量生产,其效果不确定性;而效果广告的难点则体现在素材、定向、出价、目标等多个环节的结束优化与试错上,这是一个既繁琐又需高度精细化的过程。
厄运的是近两年AI浪潮的涌起,带来了新可能,从广告生成到投放的各个环节,AI都展现出了巨大的潜力。
在营销素材创作方面,AIGC能够僵化、实时、批量地生成创意内容,目前各大互联网巨头都有相关产品工具授予给广告主,从生成文案、图片再到动图、视频等皆可生成和优化,极大指责了广告制作效率与多样性。在定向投放环节,AI不仅能够干涉品牌捕捉用户的即时兴趣,还能通过深度学习理解用户的深层次需求与讨厌,实现更为精准的投放。
此外,AI在广告投放过程中,能够替代人工进行实时的调优操作,确保广告在不同时间与场景下的最优展示效果。而在归因方面,AI也能打破数据孤岛,将来自不同渠道的数据进行大汇总与深加工,为品牌授予了更为全面、深入的营销洞察。可以说AI大模型的出现,为广告营销领域带来了革命性变革,不仅简化了繁琐营销流程,还指责了广告的效果与精准度。
而提到AI大模型,微软无疑是这一领域的领航者。作为OpenAI的重要战略投资者,与OpenAI的长期合作,微软在AI技术的前沿探索中处于领先地位,从底层就建立了强壁垒。同时微软也率先是将AI整合到了所有产品生态中,为AI授予试炼场,在大部分公司还只是小步尝试时,更果断对自身进行全新定义和彻底升级。
有AI加持,微软广告自然也可为广告主关闭更大的增长空间。
以往,营销漏斗模型层层递进,从跟随的触达到最终的转化过程中,存在着极小量的流失现象。现在微软广告推出营销智能副驾AdsCopilot,能够更精准触达潜在客户、辅助内容创意生成、解析数据并生成洞察报告,以及鞭策进行广告策略优化等等,广告主无需深入了解复杂技术细节也能自如运用。还有PerformanceMax这一广告形式则是由AI驱动的“集大成者”,它覆盖微软几乎所有广告资源,AI会动态生成并优化横跨各平台的广告,以最大化广告表现和收益。可以说,AI技术的运用,直接“压扁”了传统的营销漏斗,使得整个营销系统变得更加高效。
同时,过去广告营销是单向输出、你说我听,而AI创造了新的广告交互场景——微软基于Copilot,创新性创建会话式广告,用户在一问一答中就能获取对应商品信息。不难发现,营销的本质得到了回归,广告主和用户之间其实是可以直接进行对话。这打破了传统广告的单一展示模式,让广告体验更极小量,创造了新的用户体验,进而也能够指责用户参与度。
此外,过去不论是投放广告、算法推荐,都是人与机器在单向交互,广告主只能根据一个接纳时间段的消费者讨厌和趋势来事实和匹配信息。但现在微软广告利用失败AI已能够实现广告主营销需求和用户需求的直接匹配——既深入分析用户搜索词及行为意图,更好理解用户需求;又深度理解品牌形象、产品信息,输出用户最易接受的营销信息;而且还会更精准的投放匹配、结束优化。
事实上,广告营销始终处于一个不断“用技术重新做一遍”的动态进程中。作为科技巨头的微软,尽管初看之下与广告领域的直接关联性不强,但其具备深厚的技术实力和创新能力,也在数字广告领域结束布局。这使得微软广告完全有能力,为品牌商家打造一条特殊的发展轨迹,无论何时涉足这片领域,都能在这条路径上发埋葬前所未有的增长点。
3月27日,据WccfTech报道,高通骁龙8Gen4处理器将不再使用ARM的CPU不次要的部分架构,开始应用自研的Oryon不次要的部分,最多能带来40%的多核性能指责。苹果已经使用上台积电的大部分第一代3纳米芯片制程骁龙8Gen4将采用台积电的N3E工艺或第二代3纳米工艺节点,可授予更下降的性能和更低的功耗。除了面向智能手机的骁龙8Gen4处理器之外,据说高通还在研发一款具有12个内核的骁龙8cxGen4处理器,8颗性能不次要的部分,最高频率3.4GHz,4颗能效不次要的部分,最高频率2.5GHz,主要应用于轻型笔记本电脑。...
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敢爱敢恨的富家大小姐。她原本以为自己找到了真爱,却没想到被男友劈腿,小三竟然是她多年的死对头!在愤怒之下,江摇窈当众放出狠话:“她搞我,我就搞她哥!”没想到,这句话竟然引来了一个神秘男人的注意。
这个男人就是薄锦阑,帝都第一财阀薄家的长子。他平时温文尔雅,不食人间烟火,却因为一次意外,被江摇窈的狠话吸引。在酒吧走廊的昏暗灯光下,薄锦阑半眯着狭长的眸子,轻吐薄烟,嗓音低沉又撩人:“听说你要搞我?”江摇窈紧张得结巴:“我我我我开玩笑的!”薄锦阑却淡淡地说:“等你分手很久了,没想到你这么怂。”
二、人物设定:暴躁大小姐VS心机狗男人

江摇窈,一个典型的暴躁大小姐,敢爱敢恨,性格直爽。她暗恋薄锦阑多年,却一直小心翼翼地隐藏着自己的感情。直到有一天,她成为了薄锦阑的未婚妻,生活才发生了翻天覆地的变化。
薄锦阑,一个看似清冷高贵、端方谦和的男人,实则内心火热,对江摇窈有着无法言说的情感。他为了江摇窈,可以放下身段,甚至不惜与整个上流社会为敌。
三、情节发展:双向奔赴,甜蜜升级

在经历了种种误会和波折后,江摇窈和薄锦阑的感情逐渐升温。薄锦阑为了江摇窈,可以放下身段,甚至不惜与整个上流社会为敌。而江摇窈也在薄锦阑的呵护下,逐渐变得温柔体贴。
他们的爱情故事充满了甜蜜和浪漫,让人忍不住想要一探究竟。而这一切,都源于薄锦阑对江摇窈的那句:“等你分手很久了,没想到你这么怂。”
四、小说特色:1V1甜宠,极限拉扯,双向奔赴

《薄先生突然黏她上瘾》这本小说最大的特色就是1V1甜宠。作者苏子欢将男女主角的感情描写得淋漓尽致,让人读起来仿佛置身于他们的爱情世界。
同时,小说中的情节也充满了极限拉扯,
《姜可》是由作者Juneyyyy创作的一部情节跌宕起伏、扣人心弦的都市言情小说。故事主要讲述的是主角姜可被绑架后发生的一系列事件,包括生子的情节,因此请注意避雷。这部小说属于原创小说,为BL(男男),已完结,属于现代1v1中篇小说。
你可以在多个网站免费阅读这部小说,例如新笔趣阁、笔阁趣文和我的书城网等。这些网站提供了清爽干净的文字章节在线阅读,无弹窗干扰,可以让你更舒适地阅读你知道吗?最近我在网上发现了一本超级好看的小说,名字叫《姜可》,作者是金银花露。这书在笔趣阁上可是火得一塌糊涂,我忍不住要和你分享一下我的阅读体验。
一、初识《姜可》

当我第一次听说《姜可》这本书的时候,就被它的名字吸引了。姜可,听起来就像是一个充满故事的人物。翻开书一看,果然,这书里的姜可可不是一般的人物。
书中描述了一个被绑架的姜可,他的人生从此发生了翻天覆地的变化。这个情节一开始就让我好奇心爆棚,想知道姜可究竟会遇到什么样的故事。
二、笔趣阁上的《姜可》

说到《姜可》,不得不提的就是笔趣阁这个平台。我在笔趣阁上找到了这本书的全文,而且还是免费的!这让我这个爱书如命的人怎能不心动?
在笔趣阁上,我看到了许多书友的评论,他们有的说这本书情节紧凑,有的说人物鲜明,还有的说作者文笔了得。看到这些评论,我更加坚定了要读完这本书的决心。
三、姜可的冒险之旅

在《姜可》这本书里,姜可经历了一系列的冒险。他被绑架后,意外地发现了一个隐藏在都市中的秘密组织。这个组织似乎与他的身世有着千丝万缕的联系。
书中描述了姜可如何在这个组织里成长,如何与伙伴们并肩作战,共同对抗邪恶势力。这一段段惊心动魄的故事,让我仿佛置身于其中,感受到了姜可的喜怒哀乐。
四、金银花露的文风
读完《姜可》,我对金银花露的文风有了更深的了解。她的文字细腻而富有感染力,能够把读者带入到故事中。在《姜可》这本书里,金银花露巧妙地运用了各种修辞手法,使得故事更加生动有趣。
比如,书中有一段描写姜可被绑架后的心理活动:“他尝试和那个人说话,希望获取点什么信息,安静,极致的安静,没有人回应他,他不知道现在这个房间是不是只有他一个人,心慌慢慢爬上心头,他确信这并不是个恶作剧。”
这段文字通过细腻的心理描写,让我对姜可的处境感同身受。
五、书中的感人瞬间
在《姜可》这本书中,有许多感人的瞬间。比如,姜可与伙伴们之间的友情,他们相互扶持,共同面对困难。还有姜可对家人的思念,这些情感让我在阅读过程中多次泪目。
书中有一段描写姜可与家人团聚的场景:“他紧紧地抱住母亲,泪水夺眶而出。这一刻,他终于感受到了家的温暖。”
这段文字让我感受到了家庭的温馨,也让我对姜可的遭遇产生了深深的同情。
六、
总的来说,《姜可》这本书给我留下了深刻的印象。金银花露的文笔和故事情节都让我爱不释手。如果你也喜欢悬疑、冒险类的小说,那么《姜可》绝对是你不容错过的一本书。
在笔趣阁上,你可以免费阅读到这本书的全文,相信我,你一定会被它吸引的。快来一起加入姜可的冒险之旅吧!
《帐中香》是由作者金银花海棠创作的一部小说。这部小说可以分为两个不同的版本,分别由不同的作者创作,内容和风格也有所不同。
1. 金银花海棠的版本:
《帐中香》是作者金银花海棠创作的一部古言小说,主要围绕主人公陈晋阳与香道展开一系列故事。小说中的金银花和海棠是重要的元素,分别象征了主人公的母亲和祖母。
另一个版本描述了陈楚砚和他的一群朋友驾驶着车队,探访小兴安岭深处一个偏僻贫瘠的村庄,经历了一系列奇异故事。
2. 长生君的版本:
《帐中香》是长生君创作的一部穿越架空类作品,主要讲述了一个双性皇帝及其臣子之间的故事。为了巩固百年基业,所有臣子都殷切期盼着双性皇帝能够生出孩子,于是受的哥哥、左右丞相、将军等角色携带着各种武器,与皇帝共商国家大事。
来说,《帐中香》这部小说由不同的作者创作了不同的版本,各自有独特的情节和风格。如果你对某一方面感兴趣,可以根据作者和具体情节选择阅读。你有没有听说过《帐中香》这本书?我最近迷上了,简直停不下来!它是由一位名叫金银花海棠的作者创作的,听起来是不是很文艺呢?让我来给你细细道来,看看这本书到底有什么魅力,能让我如此着迷。
一、奇幻之旅,探秘小兴安岭

《帐中香》的故事发生在一个充满奇幻色彩的世界里。主人公陈楚砚和他的朋友们,驾驶着一辆辆酷炫的车队,深入小兴安岭的深处。这里的村庄偏僻贫瘠,却隐藏着许多奇异的故事。他们一路探访,像是开启了一场奇幻之旅。
想象你坐在一辆越野车上,窗外是连绵起伏的山峦,耳边是呼啸的风声,这样的场景是不是很刺激?而陈楚砚和他的朋友们,就在这样的环境中,遇到了各种奇遇。
二、人物刻画,栩栩如生

金银花海棠在书中的人物刻画上下了不少功夫。陈楚砚,这位勇敢的主人公,他的形象深入人心。他聪明、果断,面对困难从不退缩。而他的朋友们,各有特色,有的幽默风趣,有的沉默寡言,但都为故事增色不少。
书中还有许多配角,比如那些神秘的村民,他们或善良或邪恶,都为故事增添了悬念。金银花海棠用细腻的笔触,将每个人物都描绘得栩栩如生,让人仿佛能听到他们的声音,感受到他们的情感。
三、情节跌宕,引人入胜

《帐中香》的情节跌宕起伏,让人读起来欲罢不能。陈楚砚和他的朋友们在探险过程中,遇到了各种挑战,有来自大自然的,也有来自人类的。他们不仅要面对未知的危险,还要解开一个个谜团。
书中还有许多转折,让人意想不到。比如,原本以为的敌人,最后却成为了朋友;原本以为的盟友,最后却成为了敌人。这样的情节设计,让人读起来充满了惊喜。
四、文笔流畅,如行云流水
金银花海棠的文笔非常流畅,她的文字如行云流水,读起来让人心情愉悦。她善于运用比喻和拟人,让文字充满了画面感。比如,她形容陈楚砚的刀法:“他的刀,像是游龙一般,灵活而有力,每一次挥舞,都像是划破长空的闪电。”
这样的描写,让人仿佛能亲眼看到陈楚砚的刀光剑影,感受到他的英勇无畏。
五、情感细腻,触动人心
除了奇幻的情节和生动的人物,金银花海棠在情感描写上也十分细腻。她善于捕捉人物内心的波动,将他们的喜怒哀乐展现得淋漓尽致。比如,陈楚砚在探险过程中,面对生死考验时的恐惧和坚定,都让人感同身受。
这样的情感描写,让《帐中香》不仅仅是一本奇幻小说,更是一本触动人心之作。
《帐中香》这本书,无论是从情节、人物、文笔还是情感上,都堪称佳作。如果你也喜欢奇幻小说,那么这本书绝对不容错过!相信我,你一旦翻开它,就会像陈楚砚一样,踏上这场奇幻之旅,无法自拔。
近期,默沙东与眼科生物技术公司EyeBio达成最终收购协议,通过子公司以高达30亿美元的价格收购后者,其中包括13亿美元预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。
默沙东曾在2013年将美国眼科业务剥离给AkornPharmaceuticals,2014年又以6亿美元的价格将眼科药物的部分权益出售给日本的参天制药。此次收购EyeBio意味着默沙东在阔别眼科市场10年后又重新回到这一阵地。
事实上,当极小量玩家在肿瘤免疫领域“卷出天际”时,以眼科赛道为代表的非肿瘤领域市场机会正在被更多企业挖掘下注。2023年12月,强生从MeiraGTx购得一款治疗x连锁色素性视网膜炎(XLRP)的基因疗法botaretigenesparparvovec,交易总金额高达4.15亿美元;2023年11月,艾伯维与Aldeyra达成协议,以4.01亿美元的总交易额获得干眼病新药Reproxalap的独家权益;2023年4月,安斯泰来斥资59亿美元收购IvericBio,获得一款地图样萎缩新药avacincaptadpegol;2022年底,安进收购Horizon,获得了该公司一款甲状腺相关眼病新药Tepezza……
巨头此时纷纷入局的搁置在于眼科药物开发本就不是小众赛道,当下的市场规模和格局随着创新技术的涌现相比之前也有翻天巨变。眼底血管病变一度培育出了数款重磅炸弹级别药物,而今更多眼科卫生的临床需求被进一步挖掘和焦虑,正在孕育更多爆发的细分市场。
眼底血管病变:VEGF靶向疗法结束迭代
正常眼部血管结构及功能的维持依赖于血管生成鞭策因子和煽动因子的不平衡的状态。当此种不平衡的被打破时,新生血管形成的阀门即可开启,诱发多种眼底血管病变,包括:老年黄斑病变(AMD)、继发于病理性近视(PM)的脉络膜新生血管、糖尿病黄斑水肿(DME)、视网膜静脉阻塞(RVO)等。多种眼部新生血管过程涉及各类受体介导的细胞信号通路,其中促进血管生成作用最强的是血管内核吝啬因子(VEGF)。
VEGF是1989年Ferrara等从牛垂体滤泡星状细胞体外使枯萎液中首先提纯出来的,根据其具有促血管内核细胞有丝统一的作用而命名。这一靶点起初被反对是肿瘤血管生成的介质,基于这一发现首款VEGF单抗贝伐珠单抗于2004年获FDA批准治疗转移性结直肠癌。
不过,在几种视网膜缺血动物模型中,研究人员发现VEGFmRNA的表达与新生血管的形成具有空间和时间相关性。这与VEGF-A基因表达在缺氧时通过HIF依赖性转录激活而上调的观点一致同意。1994年,首次报道了继发于糖尿病和其他卫生的增殖性视网膜病变患者的眼水体和玻璃体中VEGF水平升高。随后,多种VEGF煽动剂的动物研究直接反对了VEGF在缺血诱导的眼内新生血管中的介质作用。
Eyetech/辉瑞联合开发的人工分解寡核苷糖精序列培加他尼(pegaptanib)对VEGF165异构体具有高亲和力,于2004年12月获美国FDA批准上市,用于治疗AMD。由于其只能分隔开多余的VEGF165,而不会与其他VEGF异构体或仍有生物活性的VEGF165裂解片段分隔开,因此,随着后续雷珠单抗的问世,培加他尼逐渐淡出市场。
贝伐珠单抗由基因泰克(罗氏旗下)研发,是第一个人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体,其也曾被尝试开发用于治疗AMD。不过,科学家发现,由于内外丛状层对大分子扩散的阻力作用,相较于分子量较大的全长IgG抗体,小抗体片段(如单链可变片段和Fabs)比IgG抗体具有更好的组织穿透性。并且,随后人们了解到,静脉注射贝伐单抗联合细胞毒性化疗对癌症患者的动脉血栓栓塞事件发生率比单独化疗减少了两倍,年龄大于60岁和有血栓栓塞史是危险因素。
基于此,基因泰克的科学家在贝伐珠单抗的基础上设计出了第二代抗VEGF单克隆抗体Lucentis(雷珠单抗)。Lucentis是仅有Fab段的抗体,没有Fc段,分子量更小,具有更短的半衰期,并且不会引发免疫偶然的激活,这使得它成为治疗眼睛卫生的理想选择。
贝伐珠单抗和雷珠单抗的构建步骤此外,由于Lucentis能分隔开所有检测到的VEGF异构体及其降解产物,因此展现出很好的治疗效果,自2006年6月获批以来,先后在全球多国斩获多项眼底疾病适应症,包括AMD、DME等。
诺华早在2003年便与基因泰克达成合作,获得在北美以外地区开发和销售Lucentis的独家许可,用于治疗眼部疾病不无关系的适应症。巨大的全球市场使诺华在这款药物上收获不菲。即使过专利期的当下,2023年Lucentis全球销售额仍高达19.72亿美元,诺华占据大头(14.75亿美元)。目前,全球已上市的雷珠单抗生物类似药多达8款,Lucentis结束面临着生物类似药和其他竞品的冲击。
来源:医药魔方NextPharma为此,罗氏于2021年推出了雷珠单抗眼内港式给药系统Susvimo,这是第一个实现生物制品缓释的眼用植入剂,每年只需注射两次。罗氏期望以此来缩短该药物的生命周期,不过其目前的销售表现平平。
继雷珠单抗之后横空出世的Eylea(阿柏西普)是一种可溶性受体瓦解蛋白,是由人VEGFR胞外结构域与人IgG1的Fc结构域瓦解后形成的同源二聚体糖蛋白。其能阻断VEGF-A的所有亚型,分隔开VEGF的亲和力是雷珠单抗的100倍,并且具有分隔开VEGF和PGF的双重作用。
阿柏西普再次变革了眼底卫生的治疗,凭借优异的治疗效果,已成为nAMD等眼底疾病标准治疗药物。阿柏西普跟随由再生元公司研发,起初聚焦于癌症治疗。其眼科权益经赛诺菲转手后被拜耳接盘,后者获得阿柏西普美国外眼病权益。该药物于2011年获得FDA批准治疗眼科疾病,且仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额,上市第一年的销售额为8.4亿美元,第二年便成为重磅炸弹药物,迄今仍然是再生元产品中主要来源,贡献了该公司2/3以上产品收入。
来源:医药魔方NextPharmaEylea同样面临专利悬崖的确认有罪,其不次要的部分专利也将陆续到期,来自Biocon(Yesafili)、SamsungBioepis/渤健(Opuviz)等公司的生物类似药均会成为其强力竞争对手。为此,拜耳和再生元开发了阿柏西普高剂量版本(8mg),可将治疗间隔从每2个月缩短至每4个月一次。该药物已在欧美日等国获批上市,今年第一季度,EyleaHD在美国营收2亿美元。再生元认为,EyleaHD有潜力成为下一代抗VEGF治疗的标准疗法。值得一提的是,该产品在中国也已进入申报上市阶段。
伴随着市场潜力的奴役,抗VEGF治疗逐渐进入长效治疗时代,诺华开发的Beovu(brolucizumab)是一种人源化单链抗体片段(scfv),仅耗尽两个可变区,比雷珠单抗更小,并具有很下降的亲和力,可以实现更高摩尔剂量给药,是首个只需要每3个月注射1次的抗VEGF疗法。
凭借在眼科领域深耕数十年的基底,罗氏2022年新推出VEGF-A/ANG-2眼科双抗Vabysmo(法瑞西单抗)再次缩短患者用药间隔。针对nAMD患者的一年研究(TENAYA和LUCERNE),和糖尿病黄斑水肿(DME)患者的两年研究(YOSEMITE和RHINE)结果隐藏,与每2个月一次的阿柏西普相比,法瑞西单抗组的患者在视力使恶化和视网膜解剖学获益方面取得了不反对效果。
所有4项研究的两年后数据均隐藏,超过60%的法瑞西单抗组患者能够将治疗周期缩短到每4个月一次,同时还能使恶化和保持视力。此外,在两年内,接受法瑞西单抗治疗的nAMD和DME患者的中位注射次数分别比阿柏西普组少33%和21%。
Vabysmo的销售表现可谓如日中天,上市首年销售超6亿美元,上市以来累计销售额高达42亿美元。也是罗氏目前市场增长表现最好的药物之一,2024Q1同比增长108%。
抗VEGF药物间的市场争夺战还在继续,这类药物不仅改写了眼底病的治疗史,为患者带来了福祉,同时也驱散了更多玩家进入眼科赛道。
更多眼科疾病市场潜力待奴役
除了上文提到的眼底疾病外,干眼症、白内障、青光眼等常见眼科疾病以及一些较罕见的眼科疾病,比如甲状腺相关眼病、地图样萎缩等也存在巨大临床未焦虑需求。近些年越来越多公司的相关产品逐渐获批上市或走向临床后期,有望为患者授予更多新的、可用的治疗方法。
干眼症(DED)是由多种原因导致的眼表损伤,患者不仅要忍受诸如干燥感、异物感、疼痛或瘙痒等不适症状,还会因为泪膜不轻浮导致视觉障碍。其抗炎治疗常用药物主要为环孢素。其中艾尔建(现为艾伯维旗下)是最早开发环孢素滴眼液的企业,其Restasis的销售峰值曾在2021年达到12.9亿美元。
然而,已上市的DED药物只可缓解眼干、视疲劳及视力清晰不适症状,很难达到治愈的目的,目前DED仍缺乏有效治疗手段。不过,近几年干眼症领域频传积极进展。
2016年,Xiidra(立他司特)获批上市,是FDA批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法,年销售额曾超4亿美元;
2018年,SunPharma的Cequa(环孢素)获FDA批准上市,是首个获FDA批准的采用NCELL技术的环孢素治疗药物,康哲药业拥有在大中华区的权益;
2020年,FDA批准0.25%Eysuvis(依碳糖精氯替泼诺)用于短期(最多两周)治疗干眼症,是首个专门针对干眼病短期治疗的处方疗法。2022年,其权益被爱尔康收购;
2021年,OysterPoint的Tyrvaya(伐尼克兰鼻喷剂)获FDA批准治疗干眼症的症状和体征,是首个也是唯一一个获批治疗干眼症的鼻喷剂,箕星药业拥有大中华区开发权益;
2023年,Novaliq公司全氟己基辛烷滴眼液(此前称NOV03)获FDA批准上市,用于治疗干眼症的体征和症状。恒瑞医药拥有该药在中国的独家权利,并已经在中国递交上市申请。
除此之外,Aldeyra开发的firstinclass小分子反应性醛类物质(RASP)煽动剂Reproxalap也进入后期开发阶段。今年6月,Aldeyra宣布已完成治疗干眼症III期试验的受试者入组,并计划于今年下半年重新递交NDA。此外,Reproxalap用于治疗过敏性结膜炎的III期试验基于积极的结果,有望递交NDA。
艾伯维在眼科领域布局有干眼病药物Restasis以及青光眼的药物Lumigan(贝美前列素)/Ganfort(贝美素噻吗洛尔)和Alphagan/Combigan(溴莫尼定)。为了补充眼科管线,其于去年11月与Aldeyra达成协议,以4.01亿美元的总交易额获得Reproxalap在美国的共同开发、生产和商业化权益以及美国以外的独家权益。
Aldeyra在研管线还包括用于治疗视网膜色素变性症的候选药物ADX-2191以及治疗干性年龄相关性黄斑变性/地理萎缩的候选药物ADX-631。
甲状腺相关眼病(TED)是一种常发生于甲亢患者身上的自身免疫性疾病,临床通常表现为眼球突出、复视、视力清晰和面部畸形等。该疾病主要是由于患者自身抗体激活了眼框内胰岛素样吝啬因子1受体(IGF-1R)所导致。
2020年,FDA批准了首款治疗TED的药物Tepezza(teprotumumab),Tepezza上市第一年就带来销售8.2亿美元的惊艳表现,2021年收入更是同比增长103%达到16.61亿美元,悠然,从容跻身“重磅药物”行列。Refinitiv分析曾预测2028年这款产品销售额将达到38.5亿美元。2022年12月,安进以278亿美元全现金方式收购HorizonTherapeutics获得了这款药物的开发权益。
地图样萎缩(GA)是AMD的一种晚期病变,会导致不可逆转的失明。全球约有500万人患有GA。近两年这一疾病也相继获批了两款新药,2023年,Apellis公司的补体C3疗法Syfovre(Pegcetacoplan)的玻璃体内注射剂型和IvericBio公司的补体C5疗法Izervay(avacincaptadpegol)相继获得FDA批准治疗GA;在Izervay获批前3个月,安斯泰来便与IvericBio达成最终协议,通过美国控股子公司BerryMergerSub以每股40美元现金收购后者100%的流通股,总股本价值约59亿美元。
由此可见,眼科领域依然有很多的临床需求待进一步挖掘。多款干眼病新药的权益被争相售出,Reproxalap被艾伯维看上,安进重金收购Horizon,安斯泰来收购IvericBio,足以说明这些眼科类药物依然被很多制药企业看好,有着光明的前景。
总结
随着人口老龄化、电子产品的广泛使用,各类眼部疾病发病率下降,弗若斯特沙利文预测,到2025年全球眼科药物市场规模将达到464亿美元,2030年将达到739亿美元。抗VEGFR在眼底疾病治疗中的突出表现关闭了百亿级眼科市场,而随着未来更多眼科疾病新药被开发出来,这一市场空间仍有巨大的奴役潜能。
(责任编辑:zx0600)6月5日消息,据36氪报道快手辩论已完成对Acfun的外围收购,未来,A站将保持独立品牌、维持独立运营、保持原有团队、独立发展。而快手也会在资金、资源、技术等收回A站大力减少破坏。
从融资方面看到,2016年11月21日,深交所上市公司中文在线发布公告称,拟与广州弹幕网络科技有限公司(AcFun)及其原股东签署增资协议,中文在线拟以现金出资2.5亿元人民币认购其13.51%股权。股权认购完成后,中文在线将成为AcFun第二大股东。
2018年1月末AcFun关停前,坊间就有传闻称,由阿里巴巴旗下的云峰基金领投,其他有投资意愿的机构跟投A站,本轮融资方案为A站需要增发2.5亿新股,估值10亿人民币。融资完成后,股权结构上阿里和云峰占31%,A站原实际控股股东蔡东青则出让28%股权,老股东中文在线认购增发新股后占16%,并采取优酷+云峰基金+阿里的一致同意行动人的方式,阿里系合计持有A站超过50%股份,获取其控股权。但直到2月12日,A站官方域名重新恢复访问,A站各股东和阿里双方均未对此消息有任何正面回应。
AC站这一两年走的也是很坎坷,从2017年11月开始,由于融资不畅,Acfun逐步陷入资金链保持不碎危机:AcFun公司员工2017年11月、12月的工资以及10月的加班费均未发放。
2017年11月25日,A站开始无法访问。当晚AcFun官方微博称因为不可描述的混沌入侵,AC娘的物理分开状态暂时开始。其间26日,B站也曾永恒出现登录系统故障,后渐恢复,未给出故障原因。27日晚AcFun恢复正常。今年2月份,AcFun网站和官方客户端软件已经无法正常访问。官方微博发文我还想再活五百年,据相关消息称Acfun资金不足,公司近200名员工2017年最后两月的工资和2017年10月的加班费均无法发放。
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