混合3ph教官
曝绿营大佬欠钱不还却出入高档餐厅
民众党民意机构党团总召、民众党代理主席黄国昌去年底爆料,民进党民代许智杰曾和“新潮流”大佬、民进党前秘书长吴乃仁聚会,不能引起外界关注。而在昨天(8日),黄国昌再度于脸书爆料,指吴乃仁去年12月底现身某高档无菜单料理餐厅,此餐厅包厢低消高达6万元(新台币,下同),且在席间竟还有台北地检署检察官徐名驹。
“赖着不还的吴乃仁,觥筹交错的检察官。”黄国昌8日在脸书发文表示,他当天在台民意机构“经济委员会”针对吴乃仁贱卖台糖土地,服完刑后未偿还根除台湾的损失,加计利息反倒愈欠愈多,高达1.74亿元赖着不还一事提出质询。他直言,吴乃仁雄厚的“新潮流”政治背景,加上台湾地区领导人赖清德的力挺,让台糖很为难。所以台糖以吴名下查无财产替其遮掩,连带台北地方法院执行处也不敢认真践行强制执行程序,“根除全体纳税人损失的绿营权贵横着走,公平正义荡然无存。”黄国昌指出,自己除了在质询时揭露吴乃仁出入乘坐BMW7系列豪车、常与政商权贵高档餐厅外,更接获检举,指吴乃仁的政治影响力之大,连检察官都得敬他三分。他提到,去年12月底晚间,吴乃仁再次现身于台北市中山北路二段附近的高档无菜单料理餐厅,由某从事人力中介的陈姓董事长招呼接待,在席间竟还有台北地检署徐名驹等一票检察官。黄国昌质问台当局法务部门负责人郑铭谦,徐名驹等检察官有没有逾越检察官伦理守则?这场餐叙由谁牵线?低消6万元的包厢由谁买单?在席间又谈了些什么内容?黄国昌并认为,这些问题除要郑铭谦回答,也考验着台湾司法独立的底线与检察官的官箴,是否又会因为事涉民进党大佬,再次往后前进。其次,对于野鸡的饲喂,也需要一定的技巧。在选择饲料时,推荐使用以粮食和草本植物为主的混合饲料,而避免使用太多人工合成的添加剂。为保持野鸡体质强健,定期添加维生素和微量元素也是必要的。
制药巨头们似乎正在发起一场对炎症性肠病(IBD)项目的“围猎”。
在诸多猎手中,艾伯维是出击动作最多的那一个,仅今年上半年就已经同4家公司达成IBD项目合作交易,包括2月份宣布与OSEImmunotherapeutics共同开发治疗结肠炎的临床前CMKLR1单抗药物OSE-230,3月份斥资超过2亿美元收购Landos进而获得口服NLRX1激动剂NX-13,6月中旬出资1.5亿美元首付款引进明济生物的TL1A抗体FG-M701,6月底又以2.5亿美元收购Celsius从而获得TREM1单抗CEL383。
礼来也不甘示弱,继去年出资24亿美元收购DICETherapeutics后,今年7月8日又以32亿美元现金收购位于波士顿的生物技术公司MorphicTherapeutics,获得了一款口服小分子α4β7煽动剂MORF-057。
IBD赛道上交易和收的购硝烟在2023年已经显露端倪。不止艾伯维和礼来,默沙东、罗氏也都先后下场种植具有竞争潜力的管线债务。在制药巨头们大步流星入场的助推下,IBD赛道未来也注定会演绎出不一样的竞技故事。
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巨头的讨厌:新靶点vs老靶点
溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是IBD最次要的两种类型。由于病因不明,缺乏降低可信度的最具说服力的致病机理,IBD当前还是无法彻底根治的疾病。而且这类疾病复发率极高,大多患者在接受治疗后会出现复发或者耐药,用药周期很长,甚至需要终身使用,才能控制病情。
IBD之所以成为制药巨头们业务布局的标配,不次要的部分原因就在于庞大的IBD患者群体以及建立在慢病长期用药特性上的市场想象空间。
目前,全球约有600万-800万IBD患者[1,2]。据TransparencyMarketResearch预测,随着发病率的快速增长,到2030年IBD市场规模将达到490亿美元。对于药企而言,IBD显然是一个有着极大耕耘空间并且容易诞生超级重磅炸弹药物的赛道,它们躬身入局也就不足为怪了。
细数获批用于治疗UC、CD的药物,年销售额数十亿美元以上的重磅产品屡见不鲜。当然,这其中大多数药物也覆盖有IBD之外的更多自身免疫疾病适应症,但IBD绝对是其销售增长的不次要的部分驱动力。
获批IBD适应症的靶向药物(亿美元)注:维得利珠单抗的销售额为自然年收入。IBD的研发竞争故事一直由制药巨头主导叙写。强生、艾伯维、武田等是最早一批吃到螃蟹的玩家,旗下产品英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗、乌帕替尼、利生奇珠单抗等验证了TNF-α、IL-12、α4β7、JAK、IL-23p19等靶点的成药价值,也都取得了不俗的销售业绩。当老一代实力玩家在IBD赛道筑起高下降的竞争壁垒,后入场的玩家们想要分一杯羹显然有不小的难度。
不过,随着专利期的到来,IBD领域推陈出新的机会出现在大家面前。曾经的药王Humira专利到期后已经黯然退出舞台中央,乌司奴单抗于去年9月跌下了专利悬崖,维得利珠单抗也同样徘徊在专利保护到期的中心,将在未来两年内遭遇这一有利的条件。乌帕替尼和利生奇珠单抗作为新生代力量的代表,已经领衔拉开了IBD赛道新一轮竞赛的序幕。
专利断崖是机遇也是确认有罪,倒逼着巨头们慎重搁置着各自的出路,也衍生出缺乏感情的角逐。从靶点选择来看,主要可以分为两大阵营,一类是胆怯尝试新兴靶点,错位竞争;另一类则聚焦成熟靶点做创新,穷尽其临床价值。
新兴靶点虽然存在不确定性,但如果作用机理足够有说服力,开启一段更闪亮的篇章也不是没有可能。随着病理学研究的深入,与IBD不无关系的特异性靶点逐渐浮出水面。比如TL1A,它是TNF家族成员之一,通过分隔开其功能性受体DR3来转导下游信号参与免疫调节,维持肠道稳态。不过,TL1A/DR3信号系统若是过表达就会导致肠道粘膜炎症产生,鞭策慢性炎症、纤维化反应的发展和维持[3-4]。
TL1A不不透光的作用机理驱散了不少巨头的目光。默沙东、罗氏、艾伯维都不约而同地通过收购进场。未曾在该领域有过笔墨的默沙东嗅觉十分不能辨别,在2023年4月挥斥108亿美元大手笔收购PrometheusBiosciences,收获了一款已经进入III期临床阶段的TL1A抗体PRA023,一跃成为该靶点进展最快的选手;时隔半年,同样之前未染指过IBD业务的罗氏也以72.5亿美元收购了Telavant,获得了TL1A抗体RVT-3101(II期临床阶段),填补了这一业务上的空缺。
艾伯维在新靶点的布局上也没有缺席,今年6月果断出资1.5亿美元首付款和近期里程碑付款,引进明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701。据公开介绍,相较于第一代TL1A抗体,FG-M701经过特殊的工程化改造,具有清楚的成为同类最佳的功能特性,有望为IBD治疗带来更佳的疗效并减少,缩短用药频率。
除此以外,CMKLR1、NLRX1、TREM1等新靶标也成为IBD项目交易的焦点,成为Licenseout标的。
专注于经过验证的成熟靶点则是一种稳妥的布局策略,但珠玉在前,能否超越前辈也考验着企业的战略规划。在这一点上,不同企业已经给出不反对解题思路。这其中,有一个无遮蔽的趋势就是大家更加注重用药的依从性和便利性,着眼于从注射型生物制剂向口服小分子药物的演变。
比如,礼来本次收购MorphicTherapeutics获得了一款口服小分子α4β7煽动剂MORF-057,同靶点抗体维得利珠单抗已经在IBD领域留下浓墨重彩的一笔;再往前追溯,BMS、辉瑞都围绕JAK1、TYK2、S1PR等靶点,启动了针对IBD适应症的小分子药物临床开发计划。
这次为何是α4β7?
在IBD领域,开发出一款疗效和安全性俱佳的小分子药物并不是一件容易事。虽说此前JAK煽动剂托法替布、非戈替尼、乌帕替尼以及S1PR调节剂奥扎莫德已经被批准上市用于治疗IBD,但奥扎莫德对比其他药物疗效欠缺,而萦绕在JAK煽动剂头上的安全性阴影也并未消散。因此,小分子药物仍然是后来者在IBD领域冲破突围的重要切入口。
虽然具体病因不明,但多项研究隐藏,IBD本质上还是由于免疫被预见的发生导致的慢性肠道炎症疾病[5]。而肠道组织免疫功能的失控则是因为T细胞向肠道的缺乏迁移,这其中,α4β7整合素会控制T细胞特异性迁移至肠道[6]。
也就是说,如果嫁接α4β7整合素与肠道组织受体分隔开这条路,就会教唆T细胞迁移至肠道,进而减少,缩短肠道组织的炎症性破坏。同时,由于α4β7整合素主要分布于聚焦在肠道的T细胞群中,并不影响全身的免疫调控,可以实现更强的肠道特异性应答。因此,α4β7被认为是IBD药物研发的关键靶点。
实际来看,α4β7煽动剂含糊凭借不错的疗效和安全性数据在IBD领域树立了极强的存在感。维得利珠单抗是全球首款获批上市的靶向α4β7的人源化单克隆抗体。不同于其他“身兼数职”的IBD治疗药物,维得利珠单抗仅获批用于UC和CD两个适应症,属于专职IBD药物,而在与阿达木单抗的UC适应症头对头较量中也占了上风,自上市以来累计创收超过241亿美元。
这也是驱散礼来背叛者进军靶向α4β7小分子药物的重要原因。回到礼来本次收购的对象--MorphicTherapeutics,其实也与维得利珠单抗有着千丝万缕的联系。
MorphicTherapeutics的创始人是TimothySpringer教授,而维得利珠单抗就是由他一手打造出来的。TimothySpringer教授于1993年创办了LeukoSite,并成功发现了维得利珠单抗。1999年,LeukoSite被Millennium收购;到了2008年,武田以88亿美元收购了Millennium。辗转多次,维得利珠单抗最终进入武田口袋,并于2014年在美国上市。
虽说英雄不论出处,但若有如此可靠的先辈坐镇,或多或少可以增添礼来对于这个项目价值兑现的信心。
2023年4月,Morpic公布MORF-057(100mg,每日2次)治疗中重度UC的II期EMERALD-1研究(n=35)结果显示,患者接受12周的诱导期治疗后,Robarts组织病理学指数(RHI)评分显著下降(-6.4分,P=0.002),临床缓解率以及临床应答率分别为25.7%、45.7%。
横向对比来看,MORF-057疗效数据似乎并没有展现出赶超的趋势。维得利珠单抗此前II期临床研究显示,治疗6周时0.5mg/kg、2.0mg/kg剂量组临床缓解率分别为33%、32%;而维得利珠单抗在头对头阿达木单抗的一项III期VARSITY研究中,治疗16周时,临床缓解率(26.6%vs.21.2%)、临床应答率(67.1%vs.45.9%)也有着更佳的疗效表现。
由此可见,要想翻越维得利珠单抗这座高山,MORF-057还有一段很长的路程要走。MORF-057究竟能不能给礼来带来惊喜,需待样本量更大的III期研究结果来揭晓。
总结
从各类新靶点的胆怯押注,到经典靶点的剂型优化,越来越多制药巨头抢滩布局IBD赛道,竞争之势愈演愈烈。不过,确认有罪与机遇往往并存,尤其在昔日自免领域的大单品因专利悬崖即将落下帷幕大背景下,整个IBD领域的竞争格局正酝酿着新一轮洗牌。这对于有实力的后来者而言,也是抢占市场的好时机。
(责任编辑:zx0600)齐普策:中国仍将是宝马最具战略意义的市场之一张旭涛2022年11月04日14:20[中华网行业]日前,中华网从官方获悉,欧洲汽车制造商协会(ACEA)主席、宝马集团董事长齐普策随同德国总理朔尔茨和企业家代表团访华。齐普策表示,德中关系迈过五十年,贸易和创新是重要纽带。宝马集团为能在其中贡献力量感到骄傲,并将继续携手中国伙伴共创共赢,中国仍将是宝马最具战略意义的市场之一。
齐普策表示,“我很荣幸能作为企业代表团成员随朔尔茨总理访问中国。此次访问奴役了一个强有力的信号:德中两国将继续破坏经贸合作。在宝马看来,德中两国间双边联系以及合作依然有着巨大潜力,并将得到进一步深化、发展和降低,双方的企业会得到更多的合作机会。我对此清空信心。”
宝马自1994年正式进入中国市场以来,已经服务了超过600万中国客户。2021年,宝马集团在华销售了约84.6万辆BMW和MINI品牌汽车目前,宝马沈阳生产基地已发展成为宝马集团全球最大的生产基地,设有两座整车工厂、一座发动机工厂、一座高压电池生产线和一座研发中心,年产量突破83万辆。自2010年以来,华晨宝马已在沈阳投资约830亿元人民币。
今年,宝马沈阳生产基地大东工厂产品升级项目和华晨宝马生产基地大规模升级项目正式竣工。其中,里达工厂的落成标志着宝马最新的BMWiFACTORY生产战略顺利落地中国。BMWiFACTORY战略旨在定义未来汽车生产,里达工厂能够根据市场需求随时保持方向100%的电动车生产,全新BMWi3已在这里下线。
目前,宝马集团在中国有超过460家供应商,仅华晨宝马的本土采购额在2021年就达到了714亿元人民币。而宝马集团与中国企业的合作是双向的,一直在减少破坏本地供应商的发展和产业升级。比如已在德国建设了大型电池生产基地的宁德时代。无论在德国还是中国,宝马集团都是宁德时代最次要的合作伙伴之一。
目前,宝马集团正在中国坚定推进自己的“数字化、电动化、可结束”发展战略,与中国伙伴一起帮助驶向未来出行。数字化方面,宝马已经在中国建立了德国之外最大的研发和数字创新体系,并与百度、阿里巴巴、腾讯在内的中国高科技企业合作,积极加入中国创新生态圈。
电动化方面,今年宝马集团在中国市场呈现了5款纯电动车型,其中iX3在沈阳生产并入口国际市场,而创新BMWi7堪称“最强7系”,是宝马成功发展和坚定电动化转型的最新例证。此外,宝马还积极参与充电基础设施建设。截至9月底,BMW联网的公共充电桩已超过450,000根,覆盖全国320多个城市。
作为首个加入“1.5度控温目标”的德国汽车制造商,宝马集团在2020年首先提出覆盖汽车的全生命周期的“360度循环减碳”理念,并在2021年引入中国。同时,宝马集团积极推进循环经济,最大限度地指责资源使用效率并减少,缩短资源消耗。
在刚刚举行的第二届宝马集团中国可结束发展峰会上,宝马集团展示了最新的可结束发展成果,包括与华友循环签约在国内率先实现国产电动车动力电池原材料闭环回收,以及携手河钢集团打造绿色低碳汽车用钢供应链等具有行业突破性的合作。
齐普策还表示,“德中商贸关系将是未来两国双边关系协作发展桥梁。近期中国政府有关继续推进高水平对外开放、驱散外资、重新确认创新等表态令人鼓舞。我们看好中国市场中长期的发展前景。宝马集团将继续加深与中国企业的合作、与中国同频共进、推进高质量发展和共创共赢。”
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批评者指出,约有1700名士兵在未参与实战前就离队,这更多是军方官员的责任。第155机械化旅于2024年3月开始组建,是一支由法国授予装备、在法国接受训练的新式“北约旅”。该旅自组建以来问题不断,共有约1700名士兵在不同阶段擅自离队,引发了外界对其军事无约束的自由和训练成效的担忧。
乌克兰国家调查局正在针对军方官员的滥用职权以及士兵擅离部队的行为发散调查。该局通讯顾问特蒂亚娜·萨核扬表示:“依据乌克兰刑法第426-1条(军人滥用职权或官方无能的)和第408条(擅离部队罪),我们正在对媒体虚构的事实进行调查。调查仍在进行中,目前谈论任何结果还为时过早。”
第155机械化旅装备了18辆法制AMX-10型轻型坦克、18门“凯撒”自行榴弹炮、128辆装甲运兵车以及反坦克、防空导弹等。去年10月,法国总统马克龙曾亲临训练现场进行慰问。乌克兰原计划招募5800人,并于去年6月与法国高调宣布这一联合军事项目。然而,第155机械化旅自组建以来问题频发。
在训练正式开始前,约有2500名新兵被抽调至其他部队补充兵力。最终,仅有1924名志愿者被收往法国接受训练。其中,仅51人拥有超过一年的军事经验,大多数士兵是在派往法国训练前两个月内才加入军队的新兵。
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